6月14日，一場國際學(xué)術(shù)研討會(huì)在北京歌華開元大酒店舉行。這場名為“青蒿素與全球瘧疾防控和消除：歷史與未來”的研討會(huì)由北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院主辦。會(huì)議規(guī)格很高，請來了WHO瘧疾司司長和諾貝爾獎(jiǎng)獲得者屠呦呦。
屠呦呦本人并未出席，僅在總時(shí)長20分鐘、由三位專家參與的開幕致辭中，以視頻的形式進(jìn)行了致辭。
屠呦呦研究團(tuán)隊(duì)的核心成員、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所特聘專家王繼剛出席了這次會(huì)議。其中，“青蒿素的耐藥性的挑戰(zhàn)”做為三個(gè)專題報(bào)告之一出現(xiàn)，報(bào)告人并不是屠呦呦團(tuán)隊(duì)的成員。耐藥性研究，是青蒿素抗瘧疾領(lǐng)域的難題。從上世紀(jì)九十年代起，西方專家以可能出現(xiàn)抗藥或耐藥性為理由，一直希望延緩青蒿素的大規(guī)模使用。
兩天后，屠呦呦團(tuán)隊(duì)與“青蒿素耐藥性取得重大進(jìn)展”聯(lián)系在了一起。
6月16日晚間，新華社發(fā)文稱，“屠呦呦團(tuán)隊(duì)明日發(fā)布重大科研新突破”。
6月17日早間，謎團(tuán)揭曉：針對(duì)近年來青蒿素在全球部分地區(qū)出現(xiàn)的抗藥性難題，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)在“抗瘧機(jī)理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面取得新突破，于近期提出應(yīng)對(duì)“青蒿素抗藥性”難題的切實(shí)可行治療方案。
在新華社發(fā)布的這篇專訪中， 89歲高齡的屠呦呦一字一頓地說道：“適當(dāng)延長用藥時(shí)間，或者更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物，所謂的‘青蒿素抗藥性’問題就能得到解決。”
一時(shí)間，來自輿論的夸贊聲如山呼海嘯般到來，資本市場則給出了更直接的反饋：截至收盤，9只青蒿素概念股全部上漲，其中譽(yù)衡藥業(yè)和昆藥集團(tuán)全天封在漲停。
但隨后，事件出現(xiàn)轉(zhuǎn)折。
就在新華社發(fā)布專訪后不久，6月17日中午，澎湃新聞報(bào)道，屠呦呦團(tuán)隊(duì)內(nèi)部的一位科研人員稱，他們對(duì)這項(xiàng)研究投入很大，有些觀點(diǎn)正在實(shí)踐中，但目前還處于早期階段。最終的成果，要以臨床數(shù)據(jù)為準(zhǔn)�！盎A(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都沒有臨床數(shù)據(jù)說服力大，這是一個(gè)基本常識(shí)。”他表示，這些研究的成型資料還需要時(shí)間。
同樣據(jù)澎湃新聞報(bào)道，屠呦呦所在單位，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥所相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，屠呦呦團(tuán)隊(duì)目前的研究成果系“進(jìn)展”，而非重大突破。該人士表示，報(bào)道引發(fā)的討論之多，讓他們始料未及，隨后可能會(huì)給公眾一份更準(zhǔn)確的情況通報(bào)或說明。
“青蒿素抗藥性”難題究竟難在那里？
早在2015年12月，屠呦呦就曾在瑞典的諾獎(jiǎng)新聞發(fā)布會(huì)上公開表示，青蒿素一旦產(chǎn)生耐藥性，就需要再花十年時(shí)間研究新藥。
當(dāng)時(shí)，距離她因?yàn)榍噍锼孬@諾獎(jiǎng)，僅僅過去了兩個(gè)月。
近年來，在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等大湄公河次區(qū)域國家，對(duì)瘧疾感染者采用青蒿素聯(lián)合療法的三天周期治療過程中，瘧原蟲清除速度出現(xiàn)緩慢跡象，并產(chǎn)生對(duì)青蒿素的抗藥性。
“青蒿素可以治療所有瘧疾種類，起效特別快，注射后幾分鐘就可以發(fā)揮效果�！� 江蘇省寄生蟲病防治研究所教授高琪指出，青蒿素對(duì)瘧原蟲的敏感性在下降，這是事實(shí)。過去三天可以殺掉百分之九十幾的蟲，余下來的蟲由半長衰期藥物殺死�，F(xiàn)在，三天內(nèi)，青蒿素不能把百分之九十幾的蟲殺死，甚至殺掉的不到一半。比較科學(xué)的講法就是，青蒿素的早期清蟲效率在下降。
最新發(fā)布的《2018年世界瘧疾報(bào)告》顯示，受此影響，瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一，每隔兩分鐘就有一名兒童死于這種疾病，每年報(bào)告的新發(fā)病例超過2億，“在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%的”階段性目標(biāo)幾乎不可能實(shí)現(xiàn)。
青蒿素，是世界范圍內(nèi)對(duì)抗瘧疾最有效的藥物。它的藥理路徑是，當(dāng)瘧原蟲在人體內(nèi)破壞紅細(xì)胞時(shí)，會(huì)釋放出極高濃度的血紅素，血紅素能夠激活青蒿素，使其和瘧原蟲體內(nèi)數(shù)以百計(jì)的蛋白結(jié)合，最終殺死瘧原蟲。而且，青蒿素對(duì)于正常細(xì)胞的毒副作用很小，這也使得它在問世40年后，依然是抗瘧聯(lián)合治療藥物的首選。
但40年的漫長治療周期，足以讓瘧原蟲認(rèn)清青蒿素這個(gè)殺手的來路，并作出相應(yīng)的戰(zhàn)術(shù)調(diào)整。青蒿素有一個(gè)致命的弱點(diǎn)——半衰期短，通俗地說，就是體力不行，能打，但是能打的時(shí)間不長。研究表明，青蒿素在人體內(nèi)的半衰期僅為1小時(shí)～2小時(shí)，而臨床上最早采用的青蒿素聯(lián)合療法療程只有3天，這就意味著青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有4小時(shí)～8小時(shí)。
針對(duì)這一命門，瘧原蟲改變了自己的生命周期，也就是改打“拖延戰(zhàn)”。當(dāng)瘧原蟲偵查到青蒿素的存在后，他們會(huì)暫時(shí)進(jìn)入休眠狀態(tài)，減緩代謝速率，降低血紅素的釋放。對(duì)于青蒿素來說，沒有血紅素這個(gè)靶子，就沒法對(duì)瘧原蟲發(fā)起攻擊。等到青蒿素失效后，瘧原蟲才對(duì)紅細(xì)胞開啟屠殺模式。這就是所謂的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象。
這一抗藥性現(xiàn)象，在科學(xué)界是公認(rèn)的難題。
高琪指出，一些青蒿素抗藥性的病例，如果拿青蒿素的大劑量針劑進(jìn)行治療，最后依舊能治愈。現(xiàn)在的公開報(bào)道關(guān)于青蒿素的抗藥性，實(shí)際上并非是青蒿素本身產(chǎn)生耐藥性，而是以某一種或兩種以青蒿素的衍生物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，產(chǎn)生的耐藥。
據(jù)媒體報(bào)道，在早期給病人使用青蒿素類藥物時(shí)，最初使用方法是單方（只使用青蒿素）劑量用三天。但效果不好，有50%左右的病人在治療一個(gè)月內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)反復(fù)。后來探索延長至五天和七天，發(fā)現(xiàn)單用青蒿素七天的效果比較好，治愈率能達(dá)到95%～98%。
但青蒿素起效非�？�，一般病人用兩三天以后，燒就退了。病人很難在沒有發(fā)燒的情況下，繼續(xù)使用青蒿素至七天。因此，雖然七天療法的效果是好的，但病人的依從性不好。所以，國內(nèi)就用改良的復(fù)方制劑。
以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方藥物，確實(shí)有幾種產(chǎn)生了抗藥性。但這個(gè)抗藥性有兩種情況：一種是里面的青蒿素含量不足所造成的；一種是另一種輔助用藥產(chǎn)生了耐藥，這兩種耐藥情況是不一樣的。
針對(duì)第一種耐藥性，屠呦呦和她的團(tuán)隊(duì)提出的第一個(gè)解決方案是適當(dāng)加大用藥量，“青蒿素目前是每天吃一次，所以我們考慮一天吃兩次。原來用三天的藥，現(xiàn)在加到用五天，用七天。” 屠呦呦研究團(tuán)隊(duì)成員，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所特聘專家王繼剛說。
針對(duì)第二種耐藥性，屠呦呦團(tuán)隊(duì)提出的第二個(gè)方案，便是更換輔助用藥。
但高琪認(rèn)為，媒體所宣稱的青蒿素治瘧疾，三天療法增加至五天或七天。這種說法不準(zhǔn)確。
“我們國家從上世紀(jì)80年代開始，長達(dá)20多年，都是用的七天療法。后來，病人接受不了七天，所以才變成了三天�，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)三天有問題了。但是解決方案不能簡單回到五天或七天。也就是說，目前這個(gè)抗藥機(jī)理研究還停留在理論層面，要說指導(dǎo)實(shí)踐和用藥還需要很長的路�！�
而關(guān)于更換青蒿素聯(lián)合用法中，已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性的輔助用藥研究，也還在進(jìn)行中。還沒有確定更換哪種藥物。屠呦呦團(tuán)隊(duì)對(duì)于青蒿素抗藥性的研究總體處于早期階段。
一位不愿具名的業(yè)內(nèi)專家指出，屠呦呦團(tuán)隊(duì)這次的“重大發(fā)現(xiàn)”有被媒體夸大之嫌：“關(guān)于青蒿素的耐藥機(jī)理研究已有很多，需要更多研究證實(shí)可能機(jī)理，關(guān)鍵機(jī)理或唯一機(jī)理，換一種輔助用藥不是根本的解決辦法。”
青蒿素是中藥還是西藥？
6月17日新華社發(fā)布的專訪中，還透露了由屠呦呦團(tuán)隊(duì)成員、中國中醫(yī)科學(xué)院研究員廖福龍等專家撰寫的青蒿素等傳統(tǒng)中醫(yī)藥科研論著，有望首次納入即將再版的國際權(quán)威醫(yī)學(xué)教科書《牛津醫(yī)學(xué)教科書（第六版）》。這個(gè)消息，令三年前屠呦呦獲得諾獎(jiǎng)后曾引發(fā)的“青蒿素中西醫(yī)之爭”話題，被再度提及。
在此次事件中占據(jù)上風(fēng)的中醫(yī)藥學(xué)派堅(jiān)定認(rèn)為，青蒿素是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)研究下發(fā)現(xiàn)的。依據(jù)是，屠呦呦本人曾在諾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮的演講中，曾表示“中國醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高”，加上彼時(shí)國內(nèi)個(gè)別媒體在報(bào)道時(shí)又將青蒿素定義為中藥，多少為中藥學(xué)派造大了聲勢。
最新的力挺聲來自于《牛津醫(yī)學(xué)教科書》主編考克斯，他力主將中醫(yī)藥納入教材，“中醫(yī)藥章節(jié)既重要又具深度，這一切都是中國科學(xué)家杰出努力的結(jié)果”。
反對(duì)者則站在了更講求循證科學(xué)的西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)這一邊。
在他們看來，青蒿素不是中藥，而是從植物中提取的成分單一、結(jié)構(gòu)明確的化學(xué)藥，和阿司匹林、達(dá)菲無異。更何況，中醫(yī)藥講究煎煮，青蒿素在60度以上就會(huì)因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)破壞失效，而選擇用乙醚提取青蒿素，是基于現(xiàn)代藥理學(xué)的一次藥物發(fā)現(xiàn)，和中醫(yī)藥無關(guān)。在例證方面，他們顯得底氣更足。
首先是中國藥監(jiān)局賦予青蒿素的是化學(xué)藥準(zhǔn)字號(hào)，也就是俗稱的西藥。其次，在諾獎(jiǎng)的發(fā)布會(huì)上，諾獎(jiǎng)委員會(huì)至少有3名成員明確表達(dá)，“我們不是把獎(jiǎng)?lì)C給了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，我們把獎(jiǎng)?lì)C給了受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)啟發(fā)而創(chuàng)造出新藥的研究者”。
事實(shí)上，即便要說青蒿素受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（即中醫(yī)藥）啟發(fā)，也多少有些勉強(qiáng)。
青蒿素的研究發(fā)端于越南戰(zhàn)爭，當(dāng)時(shí)交戰(zhàn)雙方因瘧疾死亡的人數(shù)遠(yuǎn)多于交戰(zhàn)死亡的人數(shù)，飽受瘧疾之苦的越南向中國求援，研制抗瘧藥。因?yàn)橹袊旧硪灿兄委煰懠驳男枨�，于�?967年，全國瘧疾防治領(lǐng)導(dǎo)小組在北京成立，調(diào)集了數(shù)十個(gè)單位的500多名科研人員，通過人海戰(zhàn)術(shù)，用5年時(shí)間篩選了4萬多種化合物和草藥，最后由屠呦呦在1971年10月4日發(fā)現(xiàn)青蒿素。
在這一過程中，一本名為《肘后備急方》的藥物古籍，成了今天雙方爭論青蒿素是否源自中醫(yī)的核心爭議。《肘后備急方》由東晉煉丹術(shù)士葛洪所著，以收集民間偏方為旨。據(jù)屠呦呦本人親述，她看到書中“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”一句后，恍然大悟不能加熱青蒿，才轉(zhuǎn)而想到要用乙醚提取青蒿素。
一位偏向現(xiàn)代醫(yī)學(xué)派的人士告訴八點(diǎn)健聞，上述“恍然大悟”的表述，體現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)青蒿療效的某種偶然性。他表示，當(dāng)時(shí)，屠呦呦經(jīng)過系統(tǒng)收集歷代醫(yī)典，尋訪民間中醫(yī)的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，匯總了640多種草藥，其中就包括了青蒿。但同時(shí)期，美國藥學(xué)家的篩選樣本庫里，有20多萬種植物�！斑@直接決定了我們搶在美國前面創(chuàng)制出了青蒿素，如果說中醫(yī)藥有貢獻(xiàn)，就體現(xiàn)在這里�！�
已不算中藥的青蒿素
多位藥學(xué)界專家認(rèn)為，青蒿素已不算是中藥。它是基于天然藥化法，把這一個(gè)成分獨(dú)立提出來的一個(gè)過程，本質(zhì)上是基于西藥的研發(fā)理論形成的，是一個(gè)化學(xué)合成、提煉提純的過程。而這個(gè)過程在西藥制劑里邊很常見，比如說最早期的阿司匹林。
還原青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程，證實(shí)了這一點(diǎn)。
青蒿素的發(fā)現(xiàn)其實(shí)是一個(gè)接力賽式的過程。張劍方出版的《遲到的報(bào)告——中國523項(xiàng)目59周年紀(jì)念版》一書寫到，余亞綱總結(jié)和挖掘了青蒿截瘧和青蒿水醇提取物有效的工作，屠呦呦第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了青蒿提取物的有效，鐘玉榮提取到了青蒿素晶體，羅澤淵第一個(gè)從菊科黃花蒿中拿到了抗虐單體，李國橋第一個(gè)驗(yàn)證青蒿素有效。
八點(diǎn)健聞?dòng)浾咴?jīng)采訪過原四川省中藥研究所研究員羅澤淵，她回憶道，1972年，云南省“523辦公室”的領(lǐng)導(dǎo)得知北京中藥研究所發(fā)現(xiàn)中藥青蒿的提取物有很好的抗瘧作用，便向該所研究人員建議，能否從云南產(chǎn)蒿屬的近緣植物中找到類似的活性物質(zhì)。1973年春節(jié)，陪同女兒去云南大學(xué)的羅澤淵發(fā)現(xiàn)了一種不知名的蒿屬植物（后被鑒定為黃花蒿大頭變型）。
憑借經(jīng)驗(yàn)，她制備了多個(gè)提取物，其中以乙醚提取部位顯示出明顯的抗鼠瘧活性。通過進(jìn)一步研究，她發(fā)現(xiàn)“苦蒿—結(jié)晶3”的成分具有極強(qiáng)的抗鼠瘧活性，由此成為第一個(gè)從菊科黃花蒿里拿到抗瘧單體的科學(xué)家。
1974年9月，廣州中醫(yī)藥大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)研究所教授李國橋參與黃蒿素的臨床試驗(yàn)。之前，黃蒿素已被證實(shí)對(duì)動(dòng)物抗瘧有效。通過對(duì)3例患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃蒿素的有效性。同年10月到12月，他們共收治了18例患者，全部迅速臨床治愈。
“越來越多的中醫(yī)藥是基于天然藥物化學(xué)，從植物、動(dòng)物里提取成分，但相對(duì)于西藥而言，實(shí)驗(yàn)方面做得少，與西方的科學(xué)論證還是有本質(zhì)上的區(qū)別。”一位北京三甲醫(yī)院藥劑科原副主任告訴八點(diǎn)健聞。
一個(gè)植物藥，富含的成分成百上千。究竟是一個(gè)大劑量的單一成分產(chǎn)生效果，還是多種成分疊加產(chǎn)生效果，無法分辨，從藥材產(chǎn)地到煎煮方式，都有可能影響藥效。中藥研究中缺乏的，就是明確的評(píng)價(jià)體系。
以抗流感神藥“達(dá)菲”為例，在這款藥物的研制過程中，西方科學(xué)家首先依據(jù)流感病原體，設(shè)計(jì)出中了理想中的有效藥物分子結(jié)構(gòu)模型，然后再按模型進(jìn)行化學(xué)合成。在合成過程中，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)需要用到“莽草酸”，由此主動(dòng)找到了“莽草酸”含量極高的八角茴香來煉制，一舉成功。
上述專家認(rèn)為，中藥西制，是中藥走出困境的一個(gè)方向。
值得關(guān)注的是，在今年3月12日，中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心在北京成立，這也是全球首個(gè)中醫(yī)藥領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)中心。相關(guān)人士表示，對(duì)于世界醫(yī)藥來說，這都是一個(gè)雙贏局面。循證中心的成立，代表著中醫(yī)告別了盲目尋找藥物的階段，而轉(zhuǎn)向借助某種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嘗試性的研究。
“這也應(yīng)該成為中國研發(fā)新藥的主流，而不是把財(cái)力、人力浪費(fèi)在期盼奇跡的出現(xiàn)。”上述人士說道。
